Collège militaire royal du Canada
Science des matériaux et le génie
Livraison des drogues par protéases médiatrices
By: Dr. James Wojtyk
La génération actuelle des agents chimiothérapeutiques démontrent une réactivité relative envers les tissues néoplastiques mais, démontrent peu ou pas de sélectivité. Le but principal de ce projet est de dévellopper une nouvelle méthode de livraison des drogues pour les agents chimiothérapeutiques pour augmenter la sélectivité des ceux-ci seulement au site de la tumeur et ainsi diminuer la toxicité aux tissues normaux. Notre système de livraison exploite la charactéristique de sur-expression d’enzymes spécifiques au site d’invhasion de la tumeur. L’accumulation de l’agent chimiothérapeutique devrait se faire seulement à la tumeur (US patent No. 5,618,790). Les stratégies de cette innovation comprennent l’augmentation de l’efficacité d’un agent chimiothérapeutique tout en réduissant les effets secondaires ainsi que la dose administrée au patient.
Dans le but d’augmenter l’index thérapeutique des ces agents, nous produissont une série de pro-drogue à trois composantes qui accumuleront dans leur forme active à la tumeur. Notre pro-drogue comprend :
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)La chaîne de polypeptide sert de relieur entre la composante active et le solubilisant mais, elle est consus pour être coupé par des enzymes spécifiques sur-exprimés à la priphérie de la tumeur cancéreuse.
Lorsque la pro-drogue atteint la cible (la tumeur), les enzymes protéolytiques (n) coupent sélectivement les chaînes peptidiques, ce qui rend l’agent chimiothérapeutique insoluble aux environs de la tumeur. Ce dépôt de drogue insoluble entraîne une accumulation et une très grande cytotoxicité localisée, minimisant les effets néfastes aux tissues sains.
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| Insoluble | Debarrasse |
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De nouvelles drogues à trois composantes qui contiennent un agent chimiothérapeutique (ou un agent photochimiothérapeutique) comme composante active sont produites et évaluées dans des modèles in vitro et in vivo. La spécificité de l’enzyme des pro-drogues est actuellement optimisée par des études computationelles et des études sur la synthése organique de ces pro-drogues à trois composantes. La première génération de pro-drogue à trois composantes avait un agent photochimiothérapeutique fluorescent de la famille des porphyrines, ce qui facilitaient l’observation du phénomène de fluorescence (spectrophotofluorométrie), la quantification de la cinétiques des enzymes et de la distribution de la drogue dans des cultures de tissues ainsi que des modèles animales.
Pour de plus amples renseignements sur ces projets, s’il-vous-plaît contacter James Wojtyk : James.Wojtyk@rmc.ca
